Alpha-1-Antitrypsin-Mangel / AAT

Mit einer Inzidenz von 1:2.000 ist der Alpha-1-Antitrypsin-(AAT)-Mangel eine der häufigsten potenziell letal verlaufenden Erbkrankheiten in Europa. Trotzdem ist die Erkrankung stark unterdiagnostiziert (WHO-Bericht, Genua 1996) und durchschnittlich vergehen 5-8 Jahre von den ersten klinischen Symptomen bis zur eindeutigen Diagnosestellung. In den USA und Skandinavien werden deshalb seit Jahren umfangreiche genetische Screeninguntersuchungen durchgeführt, um AAT-Mangel-Patienten frühzeitig identifizieren und behandeln zu können. So fand man unter 200.000 schwedischen Neugeborenen 120 mit einem homozygoten (PiZZ) AAT-Mangel und  somit erhöhtem Risiko für Leberschäden. Davon wiesen 70 % Störungen im Leberfunktionstest auf und 14 % hatten mit 8 Jahren bereits eine schwere Leberzirrhose ausgeprägt. In den USA leiden ~2,1 Millionen Menschen am Lungenemphysem, von denen ca. 60.000 durch einen AAT-Mangel bedingt sind. Damit weist das durch AAT-Mangel bedingte Lungenemphysem die gleiche Prävalenz auf wie etwa die Cystische Fibrose.

Das Eiweiß Alpha-1-Antitrypsin (AAT) gehört zur Gruppe der sog. Serin-Protease-Inhibitoren (Serpin A1) und ist der Protease-Inhibitor (PI) mit der höchsten Plasmakonzentration. Es inhibiert das eiweiß-abbauende Enzym Trypsin sowie die von neutrophilen Granulozyten gebildete Elastase und gewährleistet so den Schutz diverser Gewebestrukturen (besonders Lungenalveolen) vor der Schädigung durch abbauende Enzyme. Ursache für den AAT-Mangel ist ein Defekt im AAT-Gen, welches auf Chromosom 14 lokalisiert ist. Die zugrunde liegenden Mutationen werden rezessiv vererbt und führen zu einer Störung des Proteintransports aus den produzierenden Leberzellen ins Blut. Die dadurch bedingte AAT-Akkumulation führt zu Leberschäden, welche bei betroffenen Kindern zunächst in Form eines Ikterus ([Neugeborenen]Gelbsucht = Gelbfä rbung der Augenhaut [Sklera] und der Haut insgesamt), Dunkelfärbung des Urins, Zurückbleiben der Gewichts-/Längenentwicklung, Vergrößerung von Leber und Milz, Wasseransammlung im Bauch (Aszites) als auch Blutungsanomalien (langes Nachbluten nach Verletzungen) erkennbar wird. Durch den Mangel an funktionsfähigem AAT und der damit einhergehend eingeschränkten oder fehlenden Schutzfunktion des Enzyms kommt es außerdem zu Schädigungen der Lunge. Ursache ist die Zerstörung von Elastinfasern der Alveolarwände durch die ungebremste Wirkung der Elastase. So sind chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und Lungenemphyseme die am häufigsten durch einen AAT-Mangel verursachten Defekte. Sie treten in der Regel erst im Erwachsenenalter auf und dabei v.a. bei zusätzlicher Belastung der Lunge durch Rauchen. Etwa 25 % der Kinder mit absolutem AAT-Mangel (PiZ-Mutation homozygot) entwickeln eine Leberzirrhose und ca. 75 % der betroffenen Erwachsenen eine Lungenerkrankung.

Für das AAT-Gen werden Normalallele (PiM) ohne Risiko eines AAT-Mangels und Risikoallele (PiZ, PiS) unterschieden. Letztere sind mit signifikant niedrigeren AAT-Plasmakonzentrationen assoziiert. PiZ ist mit Abstand das häufigste und diagnostisch wichtigste Mangel-Allel, dem eine klinische Bedeutung zukommt; ca. 95 % aller Patienten mit schwerem AAT-Mangel weisen diese Mutation auf. Heterozygote PiMZ- und PiMS-Merkmalsträger sind klinisch meist unauffällig oder zeigen nur milde Symptome. Eine Ausnahme sind Raucher, die bereits als heterozygote Merkmalsträger zum großen Teil chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) entwickeln und dadurch mit homozygoten Nichtrauchern vergleichbar sind.

Bei Verdacht auf einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine durch molekulargenetische Diagnostik erfolgende Genotypisierung zur genaueren Einschätzung des erblichen Risikos angezeigt. Hierdurch kann eine Veranlagung zu eher milden oder aggressiveren Verlaufsformen geprüft werden. Kinder von Betroffenen können zudem somit bereits vor Auftreten von irreversiblen Schäden auf eine Prädisposition getestet werden.

 

Allelspezifische reverse Streifen-Hybridisierung (GenoType®AAT [HAIN Lifescience GmbH]).

Beispiel: die Genotypen PIMM (oben; normal) und PIMZ (unten; erhöhtes Risiko)