Cystische Fibrose / Mukoviscidose

Die Cystische Fibrose (CF) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Inzidenz von ca. 1:2.500.

Die CF in ihrer klassischen Form ist durch einen dicken, zähflüssigen Schleim in der Lunge charakterisiert, der die Bewegungen der Zilien behindert und die chronische Besiedlung der Lunge mit Staphylokokken und Pseudomonaden fördert. Das Ausmaß der pulmonalen Erkrankung ist der kritische Faktor, der die Lebenserwartung und -qualität bestimmt. Der Verlust der Lungenfunktion ist die häufigste Todesursache. Bei ca. 85 % der Betroffenen liegt eine exokrine Pankreasinsuffizienz (PI) vor, bei ca. 10-20 % der Neugeborenen findet sich ein Mekonium-Ileus. Ein weiteres Charakteristikum der CF ist der veränderte Na+/Cl- Gehalt des Schweißes, was diagnostisch eingesetzt werden kann. Der Median der Überlebenswahrscheinlichkeit der CF-Patienten beträgt derzeit mindestens 36,4 Jahre (Wissenschaftlicher Beirat "Qualitätssicherung Mukoviszidose", 2004).
 

Neben der typischen Cystischen Fibrose mit PI oder Pankreassuffizienz (PS) finden sich atypische mildere Formen, die u. a. chronische Sinusitis, Pankreatitis, Nasalpolypen, disseminierte Bronchiektasen und eine congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) bei Männern einschließen (Tümmler & Stuhrmann, 2003).
 

Das Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen, das auch als ABCC7-Gen (für ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY C, MEMBER 7) bezeichnet wird, liegt auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q31.2). Es besteht aus 27 Exons, wobei die ursprüngliche Nummerierung von 1 bis 24 reichte, da die Exons 6b, 14b und 17b erst nachträglich beschrieben wurden. Die genomische Sequenz umfasst ca. 230 kb, die mRNA ist ca. 6,5 kb lang.

Weltweit sind bisher über 1600 Mutationen im CFTR-Gen beschrieben (The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium; http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr). Beim größten Teil dieser Mutationen handelt es sich um Mutationen mit einer Häufigkeit von < 0.1 % oder um "private" Mutationen. Ungefähr die Hälfte der Mutationen sind Missense-Mutationen, daneben werden Nonsense-, Frameshift- und Spleiß-Mutationen sowie Deletionen einzelner Kodons gefunden. Größere Deletionen oder Insertionen werden ebenfalls beobachtet. Einige wenige de novo-Mutationen sind beschrieben, es existieren aber derzeit keine verlässlichen Angaben über deren tatsächliche Häufigkeit.

Die Mutationen werden in fünf verschiedene Klassen eingeteilt. Die Klasse 1 umfasst Mutationen, die zu einer massiven Reduktion der Menge an vollständigem und funktionsfähigem CFTR-Protein führen. Mutationen der Klasse 2 resultieren in einer Reifestörung, Mutationen der Klasse 3 in einer Blockierung der Kanalöffnung. Mutationen der Klasse 4 sind mit einer Störung der Leitfähigkeit des Anionenkanals verbunden und Mutationen der Klasse 5 mit einer eingeschränkten Synthese oder einem vorzeitigen Abbau (letztere Mutationen werden zuweilen auch als Mutationen der Klasse 6 bezeichnet).

Die Verteilung und Häufigkeit der Mutationen ist populationsspezifisch. Die Hauptmutation F508del wird in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit europaweit bei 22 % - 87 % der CF-Chromosomen gefunden. Bei einigen außereuropäischen Bevölkerungsgruppen ist F508del nur sehr selten vorhanden (WHO-Report). In den meisten europäischen Bevölkerungsgruppen können mit der Untersuchung von 20 bis 30 CFTR-Mutationen (mit einer Frequenz von über 1% in dieser Population) 50% bis 90% der mutierten CFTR-Allele erfasst werden. Die Kenntnis der ethnischen Zugehörigkeit der zu untersuchenden Person ist deshalb Voraussetzung für eine sinnvolle Untersuchung, da nur so die für die jeweilige Population wichtigen Mutationen ausgewählt werden können. So wurden bei deutschen CF-Betroffenen bisher mindestens 97 Mutationen beobachtet, aber nur 14 haben eine Häufigkeit von 0,5 % oder mehr, wohingegen bei türkischen CF-Betroffenen bisher mindestens 43 Mutationen identifiziert wurden, von denen 19 eine Häufigkeit von 0,8 % oder mehr erreichen.
 

cf

Allelspezifische reverse Streifen-Hybridisierung (INNO-LiPA CFTR17+Tn [Innogenetics])

Im Bild oben: heterozygoter Nachweis der Mutation R117H

Im Bild unten: Normalbefund  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enthält Angaben aus: medgen 2006 18: 56-62, zitierbare Quelle